同种异体细胞治疗（“通用”细胞疗法）已成为细胞治疗攻克肿瘤的主要研发方向，并因其治疗多种疾病方面的潜力而备受关注。Charles River以同种异体方法的药物开发实践经验为基础，开发了以GMPrime™为代表的系列Cryopreserved Leukopaks冻存白细胞产品组合。这一产品组合利用同种异体细胞治疗特点，无需依赖患者自身细胞的采集和制备，为细胞治疗领域提供“现货”GMP级别细胞原材料，为研究人员提供了一套从基础研究到临床转化的全面的细胞产品。
Cryopreserved Leukopaks是一种通过白细胞分离术从人外周血中分离的富含白细胞的单采血，含有高浓度的外周血单个核细胞（PBMCs），其中包括T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞等。
下游应用：
1、密度梯度法分离PBMCs
2、使用免疫磁分离技术分离特定的细胞亚型(例如:T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞等)
3、均经过FACs（流式细胞术）对细胞亚型进行分析检测
Charels River根据使用者研究的阶段和目的，设计了以下三种类型的冻存白细胞产品。
专为研究目的设计，仅供研究使用(RUO：Research Use Only)，为研究人员提供了一种方便、高效的工具来获取高浓度的外周血单个核细胞（PBMCs）。
为了更快速应用，使用标准化协议制备的GMP标准的起始细胞原材料。符合临床试验开发和先进疗法商业生产的基本监管指南，确保了从实验室到临床的无缝过渡。
定制化协议制备的GMP标准的起始细胞原材料。这种产品可以根据客户的具体需求进行个性化定制，满足不同研究和生产阶段的特殊要求。
A:
当您的项目尚处于基础研究和前期开发阶段，并期望能够顺利将研究成果推向临床阶段时，那可以使用Charles River提供的RUO（研究用）级别的单采血HemaPrime™。
若您的项目已经步入临床阶段，并计划进行IND（新药临床试验申请）申报、中美双报，并意图进一步实现商业化，那么Charles River提供的GMPrime™或CliniPrime™级别的单采血将更为合适。
如您正处于研究开发的初始阶段——此时，控制细胞数量和确保低粒细胞计数尤为重要，或是已推进至过程开发的关键阶段——此时，对供体间内在差异的考量不可或缺。HemaPrime™及其强大的供体库可以为您提供强有力的支持。
此外，HemaPrime™与GMPrime™保持一致的生产工艺，确保了从研究用（RUO）到GMP合规细胞起始材料的无缝过渡。
A:
在选择时，需要根据您的项目需求，特别是是否对文件模板、协议、工艺、质量体系等有特殊要求来进行考量。
CliniPrime™按照标准化协议制备，使得客户以更少的资源投资更快速获得起始材料。GMPrime™则允许客户根据自己的项目需求调整标准协议，满足特定要求。两种产品均在FDA注册的生产中心采集，整个生产过程符合CGMP和CGTP标准，并满足从工艺开发到商业化的监管要求。
Charles River GMP细胞产品完全符合21 CFR 1271、210、211及人类细胞和组织产品（HCT/Ps）指南。我们的供体中心满足多种适用的监管要求，包括美国食品药品监督管理局（FDA）、美国血库协会（AABB）、临床实验室改进修正案（CLIA）、欧洲药品管理局（EMA）以及日本药品医疗器械局（PMDA）等。
CFR：Code of Federal Regulations 美国联邦法规。第21篇“食品与药品”部分是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）管理食品和药品的主要法规依据，法规通过描述药品制造商、申请人和FDA需要遵循的要求，确保了药品的监管过程的一致性和透明度。如：21 CFR Part 1271的75部分中明确指出，对于细胞或组织供体的选择，负责筛选的机构必须仔细审查供体的医疗记录，以评估是否存在与传染病病原体和疾病相关的危险因素和临床证据，包括但不限于人体免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类传染性海绵状脑病（如克雅氏病）、梅毒螺旋体等，以及异种移植可能带来的传染病风险。除了上述传染病病原体和疾病的筛查要求外，机构还需特别关注那些富含白细胞的细胞或组织供体，确保通过医疗记录的审查来评估与人类T淋巴细胞病毒等细胞相关传染病病原体和疾病的风险因素和临床证据。
GMP细胞起始材料均是在合格且经过验证的生产设施中生产。遵循所有适用的药品cGMP（现行药品生产质量管理规范）指南，包括生产、检测和质量保证（“QA”）等方面，全面专业的员工培训、能力评估、培训文档、材料的可追溯性和设备日志，包括质量性能测试和质量指标监测，以确保所提供的材料符合cGMP质量标准。
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Charles River采访了一家全球领先制药公司T细胞处理项目的首席科学家。这位科学家在过去的三年里，一直致力于细胞治疗项目，确保分离、处理和存储协议优化细胞活力和功能。对于他而言，T细胞治疗方法的前体材料质量始终是他关注的首要问题。
“前体材料的质量是至关重要的，因为它直接决定了下游产品的质量。高质量的材料对下游众多参数具有深远影响。”
该公司T细胞质量项目从Charles River获得了大部分高质量前体材料。Charles River的庞大供体数据库使其能够轻松地将供体资料与客户的特定项目需求相匹配。
欧洲一家知名细胞治疗公司也选择使用Charles River的Leukopaks进行供体筛选，以满足其T细胞疗法的发展研究项目需求。公司的首席技术科学家负责领导与T细胞疗法开发相关的研究，已在细胞治疗领域耕耘多年。他指出这种疗法的成功始于获得高质量的前体材料，特别是来自人类捐赠者的白细胞产品。目前，此公司已选择使用Charles River提供的冷冻保存的CD3+ T细胞来构建他的生物细胞库。
高质量的人原代细胞材料是细胞疗法研发的重要工具。Charles River能够提供一致性高且质量稳定的原材料，在全球客户的细胞治疗项目中广泛应用，加快研发和商业化进程。
在肝癌、脂肪肉瘤、鳞肺癌和默克尔细胞癌的肿瘤活检组织中，研究者利用免疫组化染色探究了肿瘤抗原GPC3的表达情况。在比较研究中，BOXR1030（GPC3靶向CAR-T细胞共表达GOT2）相较于单独对照GPC3 CAR，在侵袭性实体瘤异种移植模型中展现出卓越的体内疗效。不仅如此，BOXR1030在体外实验中亦展现出诸多优势，包括增强的细胞因子产生谱、低分化的T细胞表型、低表达应激和衰竭标志物、优化的代谢谱以及在类似TME条件下增殖能力的增加
本项研究中所使用的人源化细胞材料——外周血单个核细胞（PBMCs），均来自健康男性和女性献血者，严格遵循IRB的cGMP和cGTP标准，从Charles River的FDA注册收集中心收集的Leukopaks中分离获取。
造血祖激酶1（HPK1）作为免疫细胞信号转导的负调节因子，其活性对于抗肿瘤免疫反应具有重要影响。通过深入研究，研究者发现一种有效的小分子HPK1抑制剂（化合物1），能够增强T细胞中Th1细胞因子的产生，并有效逆转人T细胞中由前列腺素E2（PGE2）和腺苷途径引起的免疫抑制。更为重要的是，化合物1与pembrolizumab（一种针对PD-1的人源化单克隆抗体）联合使用时，展现出协同效应，导致干扰素（IFN）-γ产生的增加。这些发现为癌症免疫治疗提供了新的方向，即通过单独使用小分子抑制剂或与检查点阻断联合阻断HPK1激酶活性，可能成为一种高效的癌症免疫治疗方法。
本项研究中所涉及的T细胞活化和增殖实验，均采用了从Charles River购买的冷冻保存人外周血细胞，或通过Leukopaks提供的白细胞分离液经密度离心制备获得。
分离的HiTs展现出细胞毒性活性，能够有效杀死表达间皮素的细胞系和患者来源的异种移植模型。研究者证明HIT转导的T细胞无需CD4或CD8共受体参与，且不受可溶性间皮素的抑制，这一特点使其在肿瘤治疗中具有独特的优势。体内实验结果显示，HiT转导的T细胞能够完全清除异种移植的人类实体瘤。
本项研究中采用CD3/CD28免疫磁珠分离法，从Charles River提供的冻存白细胞分离液中高效分离出CD3+总有核细胞，为TCR-T细胞的大规模转导提供了有力支持。
Charles River作为一家备受信赖的、符合GMP标准的单采血供应商，面对当前以及未来在GMP起始材料方面的日新月异的需求，能够提供专业的以及定制化的解决方案。客户可以依托Charles Rive的深厚实力和丰富的GMP起始细胞起始材料组合，顺利推进并实现他们的项目目标，无论是临床阶段还是商业化阶段，确保满足所有监管要求。
如您正在寻找适合自己的人原代细胞产品，欢迎与Charles River细胞专家一对一交流！
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产品咨询：CELLTECH@criver.cn
（1）Hickman, T.L., Choi, E., Whiteman, K.R., Muralidharan, S., Pai, T., Johnson, T., Parikh, A., Friedman, T., Gilbert, M., Shen, B., Barron, L., McGinness, K.E., Ettenberg, S.A., Motz, G.T., Weiss, G.J., & Jensen-Smith, A. (2022). OXR1030, an anti-GPC3 CAR with exogenous GOT2 expression, shows enhanced T cell metabolism and improved antitumor activity.
（2）Wang, Y., Zhang, K., Georgiev, P., Wells, S., Xu, H., Lacey, B.M., Xu, Z., Laskey, J., Mcleod, R., Methot, J.L., Bittinger, M., Pasternak, A., & Ranganath, S. (2020). Pharmacological inhibition of hematopoietic progenitor kinase 1 positively regulates T-cell function.
（3）Hiscox, M.J., Wasmuth, A., Williams, C.L., Foot, J.N., Wiedermann, G.E., Fadda, V., Boiani, ., Cornforth, T.V., Wikiert, K.A., Bruton, S., Cartwright, N., Anderson, V.E., Barnes, C.S., Vieira, J.V., Birch-Machin, I., Gerry, A.B., Miller, K., & Pumphrey, N.J. (2024). Selection, engineering, and in vivo testing of a human leukocyte antigen–independent T-cell receptor recognizing human mesothelin.
